Diễn viên Trọng Nguyên phát hiện mắc ung thư phổi tế bào nhỏ hồi tháng 9/2021. Khi đó, bệnh ở giai đoạn cuối, đã di căn sang não. Anh điều trị, hóa trị tại Bệnh viện Bạch Mai. Khi bệnh tình chuyển biến xấu, anh được gia đình đưa vào bệnh viện Xanh Pôn nhưng bị trả về.
Nghệ sĩ trải qua hai cuộc hôn nhân, có hai con và cháu nội. Đinh Trọng Nguyên sinh năm 1964, tốt nghiệp Cao Đẳng Văn hóa Nghệ thuật Hà Nội. Nghệ sĩ gia nhập đoàn Kim Phụng, Nhà hát Cải lương Hà Nội. Diễn viên quen mặt khán giả qua loạt vai phản diện trong Đầm lầy bạc, Ngôi biệt thự màu tro lạnh, Người phán xử, Nơi miền quê xa vắng... Ngoài ra, anh tham gia các phim hài như Ma làng, Cười đi kẻo ế, Bệnh sợ vợ và phong thủy, Làng Tễu, Thói đời, Nhà nông vui vẻ...
Sự ra đi của diễn viên Trọng Nguyên khiến đồng nghiệp xót xa. Trên trang cá nhân, nghệ sĩ Chiến Thắng xúc động viết: "Yên nghỉ anh nhé, vĩnh biệt anh, người anh, người đồng nghiệp Trọng Nguyên".
Nam diễn viên Trung Ruồi không khỏi bàng hoàng: "Trời ơi! Một người anh vui tính, nhiệt tình và luôn cởi mở".
NSƯT Đỗ Kỷ cũng bày tỏ sự tiếc thương: "Vĩnh biệt một người bạn nghệ sĩ. Xin được chia buồn cùng gia đình".